Anjiyotensin Asetat

Renal osteodistrofi (ROD), böbrek fonksiyonundaki ilerleyici azalmanın neden olduğu KBH hastalarında anormal kemik metabolizması, mineral homeostazisi ve vasküler kalsifikasyon sendromu olarak tanımlanan kronik böbrek hastalığı mineral ve iskelet hastalığının (CKD-MBD) temel iskelet belirtisidir. Klinik veriler, evre 5 (diyaliz) KBH hastalarının %80'inden fazlasının değişen derecelerde ROD'ye sahip olduğunu, diyaliz hastalarının %40'ının bir yıl sonra ciddi iskelet bozuklukları yaşadığını, bu bozuklukların kendini kemik ağrısı, kırıklar, iskelet deformiteleri, boy kısalması ve önemli ölçüde artmış kardiyovasküler kalsifikasyon, kalp yetmezliği ve tüm -nedenlere bağlı ölüm riskinde artış olarak gösterdiğini göstermektedir.
ROD'un temel patolojik özellikleri şunları içerir:

Kalsiyum ve fosfor metabolizmasının bozulması: hiperfosfatemi, hipokalsemi ve yüksek kalsiyum fosfor ürünü;
D vitamininin anormal metabolizması: böbrek 1 - hidroksilaz aktivitesinde azalma ve aktif D3 vitamininin (1,25- (OH) ₂ D3) yetersiz sentezi;
İkincil hiperparatiroidizm (SHPT): PTH'nin aşırı salgılanması, kemik emiliminin artmasına neden olur;
Kemiğin yeniden şekillenmesinde dengesizlik: osteoblast aktivitesinde azalma, osteoklastların aşırı aktivasyonu, kemik kütlesinde azalma ve kemiğin mikro yapısında tahribat;
Kemik böbrek ekseninin patolojik yeniden şekillenmesi: Böbrek hasarı ve anormal kemik metabolizması birbirini tetikleyerek bir kısır döngü oluşturur.

Kemik Böbrek Ekseni, kemikleri ve böbrekleri birbirine bağlayan bir endokrin ağıdır. Fizyolojik koşullar altında, kalsiyum ve fosfor metabolizması, D vitamini aktivasyonu, PTH regülasyonu ve kemik kaynaklı faktörler (osteokalsin, FGF23) yoluyla kemik böbrek homeostazisini korur.
Fizyolojik koşullar altında kemik böbrek ekseninin pozitif düzenlenmesi
Böbrek → Kemik: Böbrek 1 - hidroksilaz, 25- (OH) D'yi 1,25- (OH) ₂ D3'e dönüştürür, bağırsaktan kalsiyum emilimini, osteoblast farklılaşmasını ve kemik matris mineralizasyonunu destekler; Böbrekler fosforu salgılar ve kalsiyumu korur, kandaki kalsiyum ve fosfor dengesini korur ve aşırı PTH salgılanmasını engeller.
Kemikler → böbrekler: Osteoblastlar, renal insülin duyarlılığını ve kalsiyum yeniden emilimini düzenleyen osteokalsin (OC) salgılar; Osteositler, renal 1 - hidroksilaz aktivitesini inhibe eden, fosfor atılımını teşvik eden ve negatif geri besleme düzenlemesi oluşturan fibroblast büyüme faktörü 23'ü (FGF23) salgılar.

KBH'nin ilerlemesi, böbrek fonksiyonunda geri dönüşü olmayan hasara yol açar, kemik böbrek ekseninin patolojik yeniden şekillenmesini tetikler, böbrek hasarı → anormal kemik metabolizması → böbrek hasarının kötüleşmesi şeklinde kısır bir döngü oluşturur:
Azalmış böbrek fonksiyonu → fosfor atılımı bozukluğu → hiperfosfatemi: hiperfosfatemi doğrudan 1 - hidroksilazı inhibe eder, 1,25- (OH) ₂ D3'ü azaltır ve vasküler kalsifikasyonu indükler;
Düşük 1,25- (OH) ₂ D3 → bağırsaktan kalsiyum emiliminin azalması → hipokalsemi → aşırı PTH salgılanması (SHPT);
Yüksek PTH → osteoklastların aktivasyonu → gelişmiş kemik emilimi → kemik kalsiyumunun salınması → kan kalsiyumunun geçici yükselmesi → renal kalsiyum birikiminin ağırlaşması;
Artan kemik rezorpsiyonu → azalmış kemik kütlesi, kemik mikro yapısının tahrip edilmesi → ROD'un ilerlemesi;
Yüksek fosfor, yüksek PTH, düşük 1,25-(OH)₂ D3 → Kemik hücreleri tarafından artan FGF23 salgısı → 1 - hidroksilazın daha fazla inhibisyonu → D vitamini eksikliğinin ağırlaşması.

Geleneksel olarak RAAS'ın yalnızca kan basıncını ve su tuzu dengesini düzenlediğine inanılmaktadır. Bununla birlikte, son çalışmalar RAAS'ın (özellikle Ang II'nin) hem böbrekte hem de kemikte lokal olarak ifade edilen, kemik böbrek ekseninde temel bir etkileşim faktörü olduğunu doğrulamıştır. AT1/AT2 reseptörleri aracılığıyla doğrudan kemik hücresi fonksiyonunu, kalsiyum ve fosfor metabolizmasını, PTH sekresyonunu ve D vitamini aktivasyonunu düzenler.
Yüksek-saflıkta, stabil ve yüksek oranda suda-çözünür bir ekzojen Ang II preparatı olarak,anjiyotensin asetatAng II'nin kemik böbrek eksenindeki rolünü incelemek ve ROD hedefli müdahaleler için potansiyel hedefler sağlamak için temel bir araçtır. ROD'deki rolü konsantrasyona bağlıdır, reseptör alt tipine bağlıdır ve mikro çevreye bağlıdır:

Yüksek konsantrasyon (patolojik derece, 10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): AT1 reseptörlerini aktive eder, kemik emilimini artırır, kemik oluşumunu engeller, kalsiyum fosfat bozukluklarını şiddetlendirir, vasküler kalsifikasyonu teşvik eder ve ROD'un ilerlemesini hızlandırır;
Düşük konsantrasyon (fizyolojik/onarıcı derece, 10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): AT2/Mas reseptörlerini aktive eder, kemik oluşumunu destekler, kemik emilimini inhibe eder, kalsiyum ve fosfor metabolizmasını iyileştirir, vasküler kalsifikasyonu azaltır ve kemik koruyucu etkiler gösterir.

Ang II Asetat, AT1 reseptörü (AT1R), AT2 reseptörü (AT2R) ve Mas reseptörü (MasR) aracılığıyla, kemik böbrek eksenindeki üç ana reseptörün diferansiyel dağılımı ve fonksiyonel antagonizması ile etki eder.
AT1R: Böbreklerde (tübüller, mesangial hücreler ve periglomerüler hücreler), kemiklerde (osteoklastlar, osteoblastlar, osteoblastlar, kondrositler) ve paratiroid bezlerinde yüksek oranda eksprese edilir. Ang II'nin yüksek konsantrasyonları tercihen (KD=1-5 nM) bağlanır ve patolojik hasara aracılık eder;

AT2R: Böbreklerde (interstisyel hücreler, endotel hücreleri), kemiklerde (osteoblastlar, kemik hücreleri, kemik iliği mezenkimal kök hücreleri), paratiroid bezlerinde düşük ekspresyon, yaralanmadan sonra 5-10 kez yukarı doğru düzenlenir, düşük konsantrasyonlu Ang II tercihen (KD=50-100nM) bağlanır, onarım ve korumaya aracılık eder;
MasR: böbreklerde, kemiklerde ve damar endotelinde AT2R ile birlikte eksprese edilir, özellikle Ang 1-7'ye (Ang II bozunma ürünleri) bağlanır ve AT2R ile onarım etkisini sinerjistik olarak güçlendirir.

Böbrek, RAAS tarafından aktive edilen ana organdır ve KBH sırasında böbrekteki lokal RAAS aşırı aktif hale gelir ve Ang II konsantrasyonunda önemli bir artışa yol açar.
Oluşturma bölgesi: Perisferik hücreler renin salgılar → anjiyotensinojen Ang I'e dönüştürülür → ACE, Ang II oluşumunu katalize eder; Renal tübüler epitel hücreleri, mesanjiyal hücreler ve endotel hücreleri otokrin/parakrin Ang II;
Dağılım özellikleri: Ang II Asetatın intravenöz infüzyonundan sonra, tercihen renal kortekste (böbrek tübülleri, glomerüller) plazmanın 2-3 katı konsantrasyonda birikir ve renal kalsiyum ve fosfor metabolizmasını, 1 - hidroksilaz aktivitesini ve PTH duyarlılığını doğrudan düzenler.

İskelet dokusunda, osteoblastların, osteoklastların, kemik hücrelerinin ve kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin tamamının Ang II ve reseptörlerini sentezleyip salgılayabildiği, dolaşımdaki RAAS'tan kemik metabolizmasını bağımsız olarak düzenleyen eksiksiz bir lokal RAAS sistemi vardır.
Osteoblastlar: AT1R/AT2R'nin yüksek ekspresyonu, Ang II sentezi, çoğalma, farklılaşma ve kemik matriks sentezinin düzenlenmesi;
Osteoklastlar: AT1R'nin yüksek ekspresyonu, AT2R'nin düşük ekspresyonu, Ang II, AT1R aracılığıyla farklılaşmayı, aktivasyonu ve kemik rezorpsiyonunu destekler;
Kemik hücreleri: AT1R/AT2R'yi eksprese eden, RANKL ve FGF23 salgılayan, kemiğin yeniden şekillenmesini ve kalsiyum fosfat metabolizmasını düzenleyen en bol kemik hücreleri;
Kemik iliği-türetilmiş mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) AT2R'yi eksprese eder ve düşük Ang II konsantrasyonları, adipogenik farklılaşmayı inhibe ederken osteojenik farklılaşmayı destekler.