ACTH (4-10) Peptit

İskemik inme ve travmatik beyin hasarı gibi akut nörolojik yaralanmalarda, nöronlar hipoksi ve iskemi gibi faktörler nedeniyle apoptoza uğrayabilir. Araştırma, ACTH'nin (4-10) in vitro hücre modellerinde oksijen glikoz yoksunluğu (OGD) tarafından indüklenen nöronal apoptosisi önemli ölçüde inhibe edebildiğini ve mekanizmasının, anti apoptotik protein Bcl-2 ekspresyonunun yukarı regüle edilmesi ve pro apoptotik protein Bax ekspresyonunun aşağı regüle edilmesiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Orta serebral arter tıkanıklığı (MCAO) sıçan modelinde, ACTH (4-10) lateral ventrikül enjeksiyonu yoluyla uygulandı. Sonuçlar, tedavi edilen grubun nörolojik eksiklik skorunun, iskemi-reperfüzyondan 72 saat sonra kontrol grubuna göre önemli ölçüde düşük olduğunu ve enfarktüs hacminin yaklaşık %40 oranında azaldığını gösterdi; Patolojik kesitler, tedavi grubunda hipokampal CA1 nöronlarının apoptoz oranında bir azalma olduğunu gösterdi. Bu, ACTH'nin (4-10) nöronal apoptozu inhibe ederek sinir hasarının derecesini hafifletebildiğini ve akut sinir hasarının tedavisi için potansiyel bir ilaç hedefi sağladığını gösterir.

Nöroinflamasyon, sinir hasarı ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli bir rol oynar. ACTH (4-10), hasarlı nöronlardaki reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyesini azaltabilir ve süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini artırabilir; Nükleer faktör kappa B (NF - κ B) yolunun aktivasyonunu eşzamanlı olarak inhibe ederek, tümör nekroz faktörü alfa (TNF - ) ve interlökin-6 (IL-6) gibi pro-inflamatuar faktörlerin salınımını azaltarak ve nöroinflamatuar hasarı hafifletir. Parkinson hastalığı modeli farelerde ACTH (4-10), substantia nigra'daki dopaminerjik nöronlar üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir ve bu da motor fonksiyon bozukluğunu hafifletebilir. Mekanizması inflamatuar yanıtı azaltmakla ilişkili olabilir. ACTH (4-10), inflamatuar yanıtları inhibe ederek nöronlar için nispeten uygun bir mikro ortam oluşturabilir, hayatta kalmalarını ve onarımlarını destekleyebilir.

Nöronların yüzeyinde MC3R/MC4R'ye bağlandıktan sonra,ACTH (4-10) Peptitadenilat siklaz (AC) - siklik adenozin monofosfat (cAMP) - protein kinaz A (PKA) sinyal yolunu aktive eder, transkripsiyon faktörü CREB fosforilasyonunu teşvik eder ve beyinden türetilen nörotrofik faktörün (BDNF) ekspresyonunu yukarı doğru düzenler. BDNF, nöronal hayatta kalmayı, sinaptik büyümeyi destekleyebilir ve plastisiteyi koruyabilir, hasarlı sinirlerin onarımında önemli bir rol oynayabilir. Alzheimer hastalığı model farelerine ACTH (4-10) ardışık 4 hafta boyunca intraperitoneal olarak enjekte edildi. Su labirenti deneyleri yoluyla, tedavi edilen gruptaki farelerin kaçış gecikmesinin %35 oranında kısaldığı ve hedef kadranda kalma süresinin 2 kat uzatıldığı; Biyokimyasal testler, fare beyninde A birikiminde bir azalma, tau proteini hiperfosforilasyon seviyelerinde bir azalma ve sinaptofizin ekspresyonunda bir artış olduğunu gösterdi. Bu, ACTH'nin (4-10) BDNF ekspresyonunu teşvik edebileceğini, sinaptik iletim verimliliğini artırabileceğini, nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu teşvik edebileceğini, bilişsel gerilemeyi geciktirebileceğini ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için yeni fikirler sağlayabileceğini gösterir.

Sinaptik esneklik, sinaptik iletim verimliliğindeki değişiklikler ve sinaptik yapıların yeniden şekillenmesi de dahil olmak üzere sinir sistemindeki öğrenme ve hafızanın temelidir. ACTH (4-10), ilgili sinyal yollarını ve gen ifadesini düzenleyerek sinaptik plastisiteyi etkileyebilir. Daha önce de belirtildiği gibi, AC cAMP PKA sinyal yolunu aktive ederek, sinaptik büyümeyi teşvik ederek ve plastisiteyi koruyarak BDNF ekspresyonunu yukarı regüle eder. Ayrıca çalışmalar, ACTH'nin (4-10) nörotransmiter reseptörlerinin ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkileyebileceğini, sinaptik iletim verimliliğini daha da düzenleyebileceğini ve dolayısıyla nöral plastisite üzerinde önemli bir etkiye sahip olabileceğini bulmuştur.

Nörojenez, sinir sisteminin gelişimi ve onarımında büyük önem taşıyan, nöral kök hücre çoğalması, yeni nöronlara farklılaşması ve mevcut sinir ağlarına entegrasyon sürecini ifade eder. ACTH (4-10), nörojenik sinyal yollarının ve büyüme faktörlerinin ekspresyonunu düzenleyerek nörojenezi destekleyebilir. Örneğin, sinir kök hücrelerinin nöronlara farklılaşmasını teşvik edebilir, yeni üretilen nöronların sayısını artırabilir ve sinir sisteminin onarımı ve işlevsel yeniden yapılandırılması için yeni bir hücre kaynağı sağlayabilir.

Merkezi sinir sisteminde dopamin ve asetilkolin gibi uyarıcı nörotransmiterler, sinir sinyallerinin iletilmesinde ve sinir fonksiyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. ACTH (4-10), gama aminobutirik asidin (GABA) aşırı inhibitör etkisini inhibe ederken, sinir devrelerinin sinyal verme verimliliğini arttırırken ve dolayısıyla bilişsel ve duygusal düzenleme fonksiyonlarını geliştirirken, bu uyarıcı nörotransmitterlerin salınımını destekleyebilir. Örneğin hayvan deneylerinde ACTH (4-10) uygulandıktan sonra hayvan beynindeki dopamin ve asetilkolin seviyeleri arttı, öğrenme ve hafıza yetenekleri ile duygusal durumları gelişti.

ACTH (4-10) aynı zamanda nörotransmiter reseptörlerinin ekspresyonunu ve fonksiyonunu da düzenleyebilir, nörotransmiterlerin ve reseptörlerin bağlanmasını etkileyerek sinir sinyallerinin iletimini düzenleyebilir. Örneğin, belirli nörotransmiter reseptörlerinin ekspresyon düzeylerini yukarı veya aşağı düzenleyerek nöronların nörotransmiterlere duyarlılığını değiştirebilir, böylece sinir sisteminin uyarılabilirliğini ve engelleyici dengesini düzenleyebilir ve normal sinir sistemi fonksiyonunun korunması ve hastalıkların ortaya çıkması ve gelişmesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir.

ACTH'nin nöroprotektif ve nöroregülatör etkilerinden yararlanılarak (4-10), insan nörodejeneratif hastalıklarına daha yakın hayvan modelleri oluşturulabilir. Örneğin, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi hastalıklarda nöronal hasarı ve patolojik değişiklikleri simüle etmek için hayvanlara ACTH (4-10) ile ilgili tedavilerin uygulanmasıyla, bu hastalıkların patogenezinin ve tedavi yöntemlerinin araştırılması için daha etkili bir model sağlanabilir. Bu modellerde, ACTH'nin (4-10) hastalığın ilerlemesi üzerindeki etkisi, terapötik bir ilaç olarak potansiyeli araştırılarak daha fazla incelenebilir.

ACTH'nin (4-10) nöroprotektif ve bilişsel işlevi iyileştirici etkilerine dayanarak, daha iyi stabilite ve etkinliğe sahip peptit ilaçları geliştirmek için kimyasal olarak modifiye edilebilir. Örneğin, ACTH'nin (4-10) amino asit kalıntılarının metilasyon, PEGilasyon, lipidasyon vb. yoluyla değiştirilmesiyle stabilitesi iyileştirilebilir, in vivo yarı ömrü uzatılabilir ve hedeflemesi geliştirilebilir, böylece doğal peptitlerin enzimler tarafından kolayca hidrolize edilmesi ve in vivo olarak hızla temizlenmesi sorunu çözülür. N-terminal metiyonin iseACTH (4-10) Peptitmetillendiğinde ve C-terminaline bir palmitoil grubu bağlandığında, değiştirilmiş peptidin sıçanlarda yarı-ömrü, doğal peptidin 0,5 saatten 3 saate uzatılır ve kan-beyin bariyeri penetrasyon oranı %65'e çıkarılır. Kronik stres depresyonu model farelerde, değiştirilmiş peptit, şekerli su tercih oranını önemli ölçüde iyileştirebilir ve kilo kaybı ve davranışsal anormallikler gibi önemli yan etkiler olmadan farelerin zorla yüzme hareketsizlik süresini kısaltabilir ve iyi bir klinik translasyon potansiyeli gösterir.