Anjiyotensin II Tablet

Ang II'nin yüksek konsantrasyonları AT1 reseptörüne bağlandıktan sonra, NF - κ B yolu Gq PKC tarafından aktive edilir: I κ B kinaz (IKK) aktivasyonu → I κ B fosforilasyon bozulması → NF - κ B nükleer translokasyonu → inflamatuar gen promotörlerine bağlanma, TNF -, IL-6, IL-1 gibi inflamatuar faktörlerin ekspresyonunu indükler, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 ve yapışma molekülleri.
Aynı zamanda Ang II, MAPK yolunu (ERK1/2, JNK, p38MAPK) aktive eder: Gq Ras Raf kaskad reaksiyonu aracılığıyla, c-Fos ve c-Jun nükleer translokasyonunu teşvik eder, AP-1 transkripsiyon faktörünü oluşturur ve NF - κ B ile inflamatuar faktör ekspresyonunu sinerjistik olarak güçlendirir.

Anjiyotensin II TabletAdezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1) indüklenen ekspresyonu, monositlerin vasküler endotele yapışmasını, transendotelyal göçü ve hasarlı dokularda makrofajlara farklılaşmayı destekler.
Ang II, AT1 reseptörleri yoluyla makrofajları doğrudan aktive eder: M1 tipine (pro-inflamatuar fenotip) doğru makrofaj polarizasyonunu teşvik eder, TNF -, IL-6, ROS ve matris metaloproteinazları (MMP'ler) serbest bırakır, dokulara daha fazla zarar verir ve fibroblastları aktive eder.

Vasküler endotel hücreleri AT1 reseptörlerini yüksek oranda eksprese eder ve Ang II aktivasyonu, ROS yolu yoluyla endotel hücrelerine zarar verir: NO üretimini azaltır, endotel geçirgenliğini arttırır, endotel bariyer fonksiyonunu bozar, plazma protein sızıntısına, inflamatuar hücre infiltrasyonuna ve pro-inflamatuar bir mikro ortamın oluşumuna yol açar.
Endotel hasarından sonra, damar duvarının açığa çıkması, trombosit aktivasyonu ve pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu, inflamatuar reaksiyonu daha da güçlendirir ve ateroskleroz ve vasküler fibrozisi hızlandırır.

Yüksek konsantrasyon (10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): AT1 reseptörünün (KD=1-5 nM) afinitesi, tercihen AT1 patolojik sinyallerini aktive eden ve pro-inflamatuar ve fibrotik hasarı tetikleyen AT2 reseptörünün (KD=50-100 nM) afinitesinden çok daha yüksektir;
Düşük konsantrasyon (10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): AT2 reseptör bağlanması baskındır, aynı zamanda ACE2 ekspresyonunu teşvik eder, Ang 1-7 üretimini arttırır, AT2/Mas onarım sinyalini aktive eder ve doku onarımını düzenleyici etkiler uygular;
Konsantrasyon eşiği: 10 ⁻¹¹ mol/L, fonksiyonel dönüşüm için kritik konsantrasyondur; bunun üzerinde konsantrasyon patolojik hasara neden olur ve bunun altında konsantrasyon onarım ve düzenleme eğilimi gösterir.

Hasar görmüş mikro ortam, AT1, AT2 ve Mas reseptörlerinin ekspresyon oranlarını dinamik olarak düzenleyerek Ang II'nin fonksiyonunu belirleyebilir.
Patolojik durum (erken yaralanma/kronik inflamasyon): AT1 reseptörünün yüksek ekspresyonu, AT2/Mas reseptörünün düşük ekspresyonu, Ang II tercihen AT1'i aktive ederek inflamatuar fibroz hasarını tetikler;
Onarım durumu (yaralanmanın son aşaması/rejenerasyon aşaması): AT2/Mas reseptörü ifadesi önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenir (5-10 kez), AT1 reseptörü ifadesi aşağı doğru düzenlenir, Ang II tercihen AT2/Mas'ı etkinleştirerek onarım sinyallerini başlatır;
Düzenleyici mekanizma: Enflamatuar faktörler (TNF -, IL-6) AT1 reseptörlerini düzenler ve AT2 reseptörlerini inhibe eder; Onarım faktörleri (IL-10, VEGF, Ang 1-7) AT2/Mas reseptörlerini upregüle eder ve AT1 reseptörlerini inhibe eder.

Yerel mikro çevreye (inflamatuar faktörler, büyüme faktörleri, ECM bileşenleri, oksijen kısmi basıncı) zarar vererek oluşturulan karmaşık düzenleyici ağ, Ang II reseptörlerinin ekspresyonunu ve sinyal sapmasını belirler.
Enflamatuar mikro ortam (yüksek TNF -, IL-1, düşük oksijen): AT1'i yukarı regüle eder, AT2/Mas'ı inhibe eder, patolojik sinyal aktivasyonunu teşvik eder ve hasarı ağırlaştırır;
Mikro ortamın onarılması (yüksek IL-10, VEGF, Ang 1-7, normoksik): AT2/Mas'ın düzenlenmesi, AT1'in inhibisyonu, onarım sinyali aktivasyonunun desteklenmesi ve doku yenilenmesinin hızlandırılması;
ECM bileşeni: Kollajen I (fibrotik tip) AT1 reseptörünü yukarı düzenler; Kolajen III ve fibronektin (onarım tipi), AT2 reseptörlerini yukarı regüle ederek ECM reseptör ekspresyonu üzerinde pozitif geri bildirim oluşturur.

Ang II reseptörleri, özellikle GPCR'ler sinyal yanlılığı sergiler: aynı reseptör, ligand konsantrasyonuna, reseptör konformasyonuna ve mikro ortama bağlı olarak farklı aşağı akış sinyal yollarını aktive edebilir.
AT1 reseptör yanlılığı: Yüksek konsantrasyonlu Ang II, Gq/MAPK/NF - κ B'yi (patolojik yanlılık) aktive eder; Düşük Ang II konsantrasyonları - tutuklamasını (koruyucu önyargı) aktive edebilir, inflamasyonu engelleyebilir ve apoptoza direnebilir;
AT2 reseptör yanlılığı: Onarım mikro ortamı altında, AT2 reseptör aktivasyonu Gi2/3-PTP/Hippo inhibisyonu (onarım yanlılığı); Patolojik mikroçevre altında AT2 reseptörleri az miktarda MAPK'yi (zayıf patolojik önyargı) aktive edebilir.