AOD 9604 tozuinsan büyüme hormonunun (hGH) C-terminal fragmanına (176-191 amino asit) dayalı olarak geliştirilmiş, esas olarak yağ metabolizmasını ve kilo yönetimini düzenlemek için kullanılan sentetik bir peptit ilaçtır. Temel moleküler formülü C78H123N23O23S2 olup moleküler ağırlığı 1815.1 Da ve CAS 221231-10-3'tür. Kimyasal sentezle hazırlanmıştır ve %98'in üzerinde saflığa sahiptir. Bu ilacın yağ yakımını uyarması, yağ metabolizmasını düzenlemesi ve yağ üretimini engellemesi nedeniyle kişiler kendilerinden daha fazla yağ ve kalori yakabilirler. Düzenli diyet ve egzersizle karşılaştırıldığında insanlar daha kısa sürede daha fazla kilo kaybı fark etme eğilimindedir. Kilo vermek için HGH takviyeleri kullandıklarında, bazı insanların tipik olarak deneyimlediğinden daha az yan etki de fark edebilirler.
Ürün Formumuz
AOD 9604 COA
AOD 9604, esasen insan büyüme hormonunun (hGH) C-terminal bölgesinden (amino asitler 176-191) türetilen 15 amino asit kalıntısından oluşan bir peptit fragmanı olan, yapay olarak sentezlenmiş bir peptit bileşiğidir. Bu molekül, hGH'nin lipolitik fonksiyonel alanlarını doğru bir şekilde yakalayarak bağımsız metabolik düzenleyici faktörler oluşturarak obezite tedavisi, egzersiz beslenmesi ve yaşlanma karşıtı alanlarda benzersiz bir değer göstermiştir.
Moleküler formül ve moleküler ağırlık
Moleküler formül C78H123N23O23S2'dir ve kesin molekül ağırlığı 1815,1 Da'dır. Yapısı, disülfit bağları (- S-S -) aracılığıyla döngüsel bir yapı oluşturan iki sistein kalıntısından (Cys182 ve Cys189) oluşur. Bu konformasyonel stabilite, molekülün enzimatik hidrolize karşı direncini önemli ölçüde artırır ve in vivo yarı ömrünü uzatır.
Amino asit dizisi ve fonksiyonel alanlar
Dizinin tamamı SALLRSIPAPAGASRLLLLTGEIDLP'dir. bunların arasında
Pozisyonlar 176-185 (SALLRSIPAP):
Katekolamin hormonlarının konformasyonunu taklit ederek lipoliz sinyal yolunu aktive eden 3-adrenerjik reseptörün (3-AR) bağlanma alanını oluşturur;
Pozisyonlar 186-191 (AGASRL):
Preadiposit farklılaşmasını bloke eden peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör gama (PPAR gama) inhibitör dizisini içerir;
Disülfür halka bölgesi (Cys182-Cys189):
Molekülün üç-boyutlu yapısını koruyarak hedef proteine yüksek afiniteyle bağlanmayı sağlar.
Fiziksel ve kimyasal özellikler
Çözünürlük:
Dimetil sülfoksitte (DMSO) az çözünür ve kullanım için spesifik bir konsantrasyon çözeltisi halinde hazırlanması gerekir;
Kararlılık:
Toz, hafif korumalı bir durumda saklanmalıdır ve en uygun saklama koşulu, peptit zincirinin kırılmasına yol açan tekrarlanan donma-çözülme döngülerini önlemek için -20 derecelik dondurmadır;
PH:
Tahmin edilen pKa değeri 3,49 ± 0,10 olup, fizyolojik pH (7,4) ortamında hücre zarından taşınmaya elverişli bir negatif yük taşıdığını gösterir.
AOD 9604 tozuve insan büyüme hormonunun (hGH) lipolitik alan analogları olan AOD9401'in her ikisi de, hGH'nin C-terminal parçasını taklit ederek yağ metabolizmasını düzenler. Ancak ikisi arasında moleküler yapı, etki gücü, etki mekanizması ve klinik uygulama potansiyeli açısından önemli farklılıklar vardır. Karşılaştırmalı analiz aşağıdaki dört boyutta gerçekleştirilecektir:
Moleküler Yapı Optimizasyonu: AOD9604'ün "Hassas Kesimi"
AOD9401, erken geliştirilen bir hGH analoğu olarak, 30 amino asit kalıntısı içeren hGH'nin C-terminalinde 176-191 amino asit parçasını tutar. AOD9604 buna dayanarak daha da optimize edilerek kimyasal modifikasyon veya fragman ekstraksiyon teknikleri yoluyla daha stabil bir siklik disülfid bağ yapısı (C7 → C14 saha siklizasyonu gibi) oluşturularak moleküler stabilite ve biyoyararlanım önemli ölçüde iyileştirilir.
Bu yapısal optimizasyon onun in vivo yarı ömrünü uzatır, böylece yağ dokusu bariyerine nüfuz etmeyi ve oral veya enjeksiyon sonrasında hedef hücreler üzerinde doğrudan etki etmeyi kolaylaştırır. Örneğin, Zuk obezite sıçan modelinde, AOD9604, 19 gün boyunca vücut ağırlığının kilogramı başına 500 mikrogramlık bir dozda oral olarak uygulandı ve bu, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında %50'nin üzerinde bir kilo alımı azalmasıyla sonuçlandı; AOD9401 ise aynı dozda yalnızca yaklaşık %30 azaldı; bu, birincisinin moleküler düzeyde daha etkili olduğunu gösteriyor.
Eylem gücü: AOD9604'ün "çifte takviyesi"
Lipolitik aktivite: AOD9604, adipositlerdeki 3-adrenerjik reseptörleri spesifik olarak aktive ederek hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyelerini önemli ölçüde arttırır, böylece protein kinaz A (PKA) ve hormona duyarlı lipazı (HSL) aktive ederek trigliseritlerin gliserol ve serbest yağ asitlerine hidrolizini hızlandırır. Deneysel veriler, AOD9604 ile tedavi edilen obez sıçanlarda yağ dokusunun lipolitik aktivitesinin kontrol grubuna kıyasla 2,3 kat arttığını, AOD9401'in ise yalnızca 1,5 kat arttığını gösterdi.
Anti lipojenik etki: AOD9604, yağ asidi sentazının (FAS) ekspresyonunu inhibe edebilir, preadipositlerin olgun adipositlere farklılaşmasını engelleyebilir ve yağsız gıda maddelerinin vücut yağına dönüşümünü azaltabilir. Kollajenaz tarafından indüklenen tavşan diz osteoartrit modelinde, eklem kıkırdak dejenerasyon skoru, hyaluronik asit enjeksiyonu ile birlikte AOD9604 ile tedavi edilen grupta, tek başına AOD9401 ile tedavi edilen gruba göre önemli ölçüde daha düşüktü; bu, yağ birikimini azaltarak eklem basıncını azaltmadaki rolünü dolaylı olarak yansıtıyor.
AOD9604, moleküler yapı optimizasyonu, gelişmiş eylem gücü, hedeflenen mekanizmalarda çığır açıcı gelişmeler ve çoklu senaryo uygulamaları potansiyeli sayesinde AOD9401'i kapsamlı bir şekilde geride bırakıyor. Yeni nesil anti obezite peptit hormonları olarak, yalnızca kilo verme verimliliğinde daha iyi performans göstermekle kalmıyor, aynı zamanda güvenlik ve işlevsellik açısından niteliksel bir sıçrama elde ederek obezite, spor yaralanmaları ve eklem hastalıklarının tedavisi için daha iyi çözümler sunuyor.
Sentez süreci ve kalite kontrolü
1. Katı faz peptid sentezi (SPPS) teknolojisi
Ana akım üretim, Fmoc/tBu koruma stratejisiyle katı{0}}faz sentez yöntemini benimser:
Reçine taşıyıcı seçimi:
C-terminal amidasyon modifikasyonunu sağlamak için Wang reçinesi veya Rink amid reçinesini seçin;
Adım adım birleştirme:
Yoğunlaştırıcı ajan olarak HBTU/DIPEA kullanarak amino asitleri C-terminalinden N-terminaline kadar sırayla ekleyin;
Yan zincir koruma grupları:
Yan reaksiyonları önlemek için sistein Trt ile, arginin ise Pbf ile korunmaktadır;
Kesme ve saflaştırma:
Trifloroasetik asit (TFA) ile kesildikten sonra ters fazlı yüksek performanslı sıvı kromatografisi (RP-HPLC) saflaştırması ile saflık %99'un üzerine çıkabilmektedir.
2. Kalite standart sistemi
Saflık testi:
HPLC analizi, ana tepe alanı oranının %98'den büyük veya buna eşit olduğunu ve tek safsızlığın %0,5'ten az veya eşit olduğunu gösterir;
Moleküler ağırlık doğrulaması:
Kütle spektrometresi (MS) ile tespit edilen gerçek molekül ağırlığı ile teorik değer arasındaki sapma %0,1'den az veya buna eşittir;
Artık solvent kontrolü:
TFA kalıntısı %0,1'den az veya buna eşit, asetonitril kalıntısı 50 ppm'den az veya buna eşit;
Mikrobiyal sınır:
Çin Farmakopesi'nin steril test gerekliliklerine uygun olmalıdır.
KeşfiAOD 9604 tozugüvenli ve etkili bir obezite karşıtı ilaç geliştirmek için moleküler biyoloji tekniklerini, farmakolojik deneyleri ve klinik öncesi çalışmaları birleştiren insan büyüme hormonunun (hGH) fonksiyonel parçaları üzerine yapılan derinlemesine araştırmalardan kaynaklanmaktadır. Aşağıda keşif sürecinin ayrıntılı bir özeti yer almaktadır:
İnsan büyüme hormonu (hGH), ön hipofiz bezi tarafından salgılanan, büyümeyi teşvik etmek ve metabolizmayı düzenlemek gibi çeşitli fizyolojik işlevlere sahip bir polipeptit hormondur. Ancak hGH'nin tam molekülünün klinik uygulamalarda kısa yarılanma ömrü ve olası yan etkiler gibi sınırlamaları vardır. Bu nedenle bilim insanları daha güvenli ve etkili ilaçlar geliştirmek için hGH'nin fonksiyonel parçalarını araştırmaya başladılar. Bu bağlamda hGH'nin C-terminal fragmanı (amino asitler 176-191), yağ metabolizmasının düzenlenmesindeki önemli rolü nedeniyle araştırma alanına girmiştir.
Bilim insanları hGH 176-191 parçasını kimyasal sentez veya genetik mühendisliği teknikleriyle hazırladılar ve işlevi hakkında derinlemesine araştırmalar yaptılar. Deneyler, bu parçanın kaslar ve kemikler gibi diğer dokular üzerinde minimum etkiyle spesifik olarak lipolizi (lipoliz) uyarabildiğini ve adipogenezi (anti lipogenez) inhibe edebildiğini göstermiştir. Bu keşif, yeni anti-obezite ilaçlarının geliştirilmesi için önemli ipuçları sağlıyor. Daha ileri araştırmalar, trigliseritlerin gliserol ve yağ asitlerine hidrolizini teşvik etmek ve böylece lipolitik aktiviteyi arttırmak için adiposit membranı üzerindeki 3-adrenerjik reseptörleri aktive eden hGH 176-191 fragmanının etki mekanizmasını ortaya çıkarmıştır; Aynı zamanda, yağ asidi sentazının (FAS) ekspresyonunu inhibe ederek, preadiposit farklılaşmasını ve yağ asidi sentezini bloke eder ve kaynaktan yağ birikimini azaltır.
Bilim insanları, hGH 176-191 parçasının araştırma sonuçlarına dayanarak kimyasal sentez yöntemiyle AOD 9604'ü hazırladılar. Bu işlem, amino asitlerin kademeli olarak bağlanması, koruyucu grupların çıkarılması ve saflaştırma gibi adımları içerir ve sonuçta yüksek saflıkta AOD 9604 peptidi elde edilir. hGH 176-191 fragmanı ile karşılaştırıldığında stabilitesini, biyoyararlanımını veya etkinliğini arttırmak için kimyasal yapısında belirli optimizasyonlar yapılmış olabilir. Örneğin, amino asit dizisini değiştirerek veya belirli kimyasal grupları ekleyerek anti-enzimatik yeteneğini geliştirebilirsiniz.AOD 9604 tozugeliştirilebilir, böylece in vivo yarı-ömrü uzatılabilir.
Obezite karşıtı etkiyi doğrulamak için bilim insanları bir dizi hayvan deneyi ve klinik öncesi çalışma gerçekleştirdi. Hayvan deneylerinde, yağ birikimini önemli ölçüde azalttığı, yağ yıkımını teşvik ettiği ve obezite ile ilgili metabolik göstergeleri (kan şekeri, kan lipitleri vb.) iyileştirdiği kanıtlanmıştır. Buna ek olarak, aynı zamanda iyi bir güvenlik gösterdi ve deney hayvanlarının karaciğeri ve böbrekleri gibi önemli organlar üzerinde önemli bir toksisite oluşturmadı. Klinik öncesi çalışmalarda doz-yanıt ilişkisi ve etki mekanizması daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Örneğin, gen ekspresyonu analizi ve proteomik gibi teknikler aracılığıyla bilim insanları, bunun adiposit sinyal yolundaki düzenleyici rolünü ortaya çıkardı ve klinik uygulaması için bilimsel kanıt sağladı.
1. Toksikolojik değerlendirme
Akut toksisite:
Oral LD ₅₀>Farelerde 5000 mg/kg, neredeyse -toksik olmayan olarak sınıflandırılmıştır;
Genetik toksisite:
Ames testi ve fare kemik iliği mikronükleus testinin her ikisi de negatifti;
Uzun süreli toksisite:
Sıçanlara, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında herhangi bir anormallik veya organ ağırlığında değişiklik olmaksızın 90 gün boyunca sürekli olarak uygulandı.
2. Klinik araştırma ilerlemesi
Obezite tedavisi:
Faz II klinik çalışmaları, ağızdan günde 1 mg AOD 9604 alan obez bireylerin (BMI 35'ten büyük veya eşit) 12 hafta sonra ortalama 2,8 kg kaybettiğini göstermiştir; bu, plasebo grubundan (0,8 kg) önemli ölçüde daha iyidir;
Spor yaralanmalarının onarımı:
Bir tavşan dizindeki osteoartrit modelinde, kıkırdak rejenerasyonu desteklendi ve eklem içi enjeksiyondan sonra kıkırdak kalınlığı %41 arttı;
Metabolik sendrom müdahalesi:
Enerji dengesini optimize ederek, insülin direncini iyileştirerek ve açlık kan şekeri düzeylerini %15 azaltarak.
Popüler Etiketler: aod 9604 tozu, Çin aod 9604 tozu üreticileri, tedarikçileri, AOD 9604 KapsülleriBioglutid NA 931 KapsülSemaglutid Peptit EnjeksiyonuTirzepatid Enjeksiyonu 2,5 MgTirzepatid Ağız DamlasıTirzepatid Sprey
